El interior es de un desbordante barroco, con estatuas de Jacobo Bertessi, y la bóveda fue pintada por Antonio Palomino para tenerla lista el día de San Juan de 1701. Luis López, hijo de del pintor Vicente López, realizó una restauración de los frescos en 1861. 

El retablo mayor es el de la desaparecida iglesia de la Asunción de Betolaza (Álava), que fue traído a la iglesia de los Santos Juanes en el año 1969.